Aplicaciones clínicas

Las MSCs (MSCs, por sus siglas en inglés de Mesenchymal stem cells) se utilizan ampliamente en el tratamiento de diversas enfermedades debido a sus propiedades de autorrenovación, diferenciación, acción antiinflamatoria e inmunomodulación. Los estudios in vitro —realizados en un entorno de laboratorio— e in vivo —llevados a cabo en un organismo vivo— han contribuido a comprender los mecanismos, la seguridad y la eficacia de la terapia con MSCs en aplicaciones clínicas.¹

Según un estudio de 2022 realizado por Molnar et al.:¹

“Las MSCs ejercen principalmente sus efectos regenerativos mediante modos de acción paracrinos y endocrinos, que incluyen influencias inmunomoduladoras, antiinflamatorias, mitogénicas, antiapoptóticas, antioxidantes, antifibróticas y angiogénicas.”¹

MSCs derivadas de tejido adiposo (ADSCs)

Las MSCs (MSCs, por sus siglas en inglés de Mesenchymal stem cells) derivadas de tejido adiposo se obtienen del tejido adiposo subcutáneo —tejido graso—. Pueden adquirirse rápidamente en grandes cantidades y con alta actividad celular mediante un procedimiento de liposucción.²

Las ADSCs probablemente presentan mayor viabilidad cuando provienen de un donante joven. Esto puede representar un problema en pacientes de mayor edad que participan en un procedimiento autólogo —es decir, utilizando sus propias células—, ya que las células más envejecidas pueden estar menos adaptadas para una supervivencia prolongada en el receptor.

Las MSCs derivadas de tejido adiposo (ADSCs) de donantes jóvenes presentan una mayor tasa de proliferación —supervivencia después del trasplante— en comparación con las provenientes de donantes de mayor edad. Sin embargo, la capacidad de diferenciación se mantiene con el envejecimiento, lo cual les otorga ventajas frente a las células madre mesenquimales derivadas de médula ósea (BM-MSCs).

Las ADSCs mantienen su potencial para diferenciarse en células de origen mesodérmico —capa celular media— y son reconocidas por su baja inmunogenicidad y sus efectos inmunomoduladores. Menos del 1% de estas células expresa la proteína HLA-DR en su superficie, lo que contribuye a sus propiedades inmunosupresoras y las hace adecuadas para aplicaciones clínicas en trasplantes alogénicos y en el tratamiento de trastornos inmunitarios resistentes.

Se acepta ampliamente que las ADSCs pueden utilizarse para tratar diversas condiciones, incluidas afecciones ortopédicas como lesión de la médula espinal, artritis, inflamación articular localizada, dolor de rodilla y otros problemas musculoesqueléticos.

A pesar de su potencial, aún existen varios desafíos respecto al uso clínico de las ADSCs. Entre ellos se encuentran las limitaciones en la proliferación celular relacionadas con la edad del donante, el potencial de diferenciación restringido en algunos casos y la falta de protocolos estandarizados para su aislamiento y aplicación.

Según un estudio publicado por Mazini et al.:²

“Las ADSCs representan numerosos desafíos terapéuticos en términos de origen, tipo y forma de uso. Diferentes investigaciones recientes abren el camino hacia su uso terapéutico exitoso en la reparación tisular. Se requieren más avances en la estandarización de su uso técnico para evaluar en profundidad la eficacia y seguridad de las terapias basadas en ADSCs y valorar la relación beneficio-riesgo en aplicaciones clínicas. Los efectos beneficiosos de las células madre y, con ello, el paradigma de la regeneración tisular, pueden no limitarse a la restauración celular, sino también estar relacionados con las acciones paracrinas transitorias de las células.”

MSCs derivadas de médula ósea (BM-MSCs)

Las células madre mesenquimales derivadas de médula ósea (Bone Marrow) (BM-MSCs), clasificadas como células madre adultas multipotentes, se utilizan ampliamente en el tratamiento de diversas enfermedades gracias a sus propiedades de autorrenovación, diferenciación e inmunomodulación.

“Los estudios in vitro e in vivo han respaldado la comprensión de los mecanismos, la seguridad y la eficacia de la terapia con BM-MSCs en aplicaciones clínicas. El número de ensayos clínicos en fases I/II está aumentando; sin embargo, estos se ven limitados por el tamaño de las muestras, las regulaciones y los estándares relacionados con la preparación, transporte y administración de las BMSCs, lo que genera inconsistencias entre la intervención y los resultados de la terapia.”³

Limitaciones

La obtención de médula ósea es, efectivamente, un procedimiento invasivo y potencialmente doloroso que normalmente requiere anestesia. Las BM-MSCs, o células madre mesenquimales derivadas de médula ósea, constituyen una población poco frecuente, representando aproximadamente solo el 0,002% de la población total de células estromales. Su aislamiento depende de factores como la condición del paciente y el volumen de médula ósea recolectado.²

Al igual que ocurre con las ADSCs, la cantidad y calidad de las células madre de médula ósea disminuyen con la edad. Las BM-MSCs tienden a ser más viables cuando provienen de un donante joven en tratamientos alogénicos —cuando las células provienen de un tercero—. Esto puede representar un problema en pacientes mayores que participan en procedimientos autólogos, ya que las células envejecidas pueden ser menos adecuadas para una supervivencia prolongada en el receptor. Este aspecto fue descrito por Chu et al. en un estudio de 2020.³

“Las células madre aisladas de personas mayores presentaron una baja tasa de proliferación y menor capacidad de diferenciación hacia osteoblastos, mientras aumentaba la expresión de marcadores de apoptosis y de células positivas para SA-β-gal, un indicador de células senescentes.”³

La mayoría de los ensayos preclínicos y clínicos han mostrado resultados prometedores de las BMSCs en el tratamiento de diversas enfermedades, con pocos efectos adversos durante los períodos de seguimiento. Actualmente, la terapia con BM-MSCs se ha utilizado en el tratamiento de osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas y lesiones relacionadas con la práctica deportiva.

Células madre mesenquimales derivadas de tejido de cordón umbilical (UC-MSCs)

Las UC-MSCs (UC-MSCs, por sus siglas en inglés de Umbilical Cord y Mesenchymal stem cells) pueden obtenerse de diversas áreas, incluida la gelatina de Wharton, el revestimiento del cordón y la región perivascular del cordón umbilical. Como tejido que comúnmente se descarta, el cordón umbilical contiene una fuente rica de células estromales mesenquimales, que pueden obtenerse de forma no invasiva.⁴

“Las UC-MSCs son el tipo más primitivo de MSCs, como lo demuestra su mayor expresión de los marcadores Oct4, Nanog, Sox2 y KLF4.”⁴

— Torres Crigna et al., 2018

Las células madre mesenquimales derivadas de tejido de cordón umbilical tienen la capacidad de diferenciarse en distintos tipos celulares y presentan la mayor tasa de proliferación entre los tres tipos de células madre mencionados: tejido adiposo, médula ósea y tejido de cordón umbilical.

De manera similar a las MSCs derivadas de tejido adiposo y médula ósea, las UC-MSCs son conocidas por secretar factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, mejorando distintos mecanismos de reparación celular. Todas estas funciones contribuyen a las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de las MSCs.

Productos celulares no invasivos

El procedimiento de obtención de UC-MSCs (UC-MSCs, por sus siglas en inglés de Umbilical Cord y Mesenchymal stem cells) es no invasivo, ya que no requiere extracción directa del paciente. Las MSCs se obtienen directamente de una zona de un cordón umbilical humano donado éticamente.

Las UC-MSCs también presentan un mayor potencial proliferativo que las BMSCs y las ASCs, lo que significa que se expanden in vitro de manera más eficaz, permitiendo una mayor eficiencia al obtener números celulares más elevados.⁵

Algunos estudios han encontrado que los genes de las UC-MSCs relacionados con la proliferación celular —EGF—, la vía de señalización PI3K-NFkB —TEK— y la neurogénesis —RTN1, NPPB y NRP2— estaban regulados al alza —aumento en el número de receptores— en las UC-MSCs en comparación con las BM-MSCs.

Traducción al español técnico, manteniendo el enfoque médico-científico y la terminología especializada:

¿Cómo actúan las células madre mesenquimales en el organismo?

Las células madre mesenquimales utilizan sus propiedades de autorrenovación, inmunomodulación, acción antiinflamatoria, señalización y diferenciación para generar cambios positivos dentro del organismo.

Las células madre mesenquimales (MSCs, por sus siglas en inglés) también tienen la capacidad de autorrenovarse mediante división celular y desarrollo hacia múltiples tipos celulares especializados presentes en un tejido u órgano específico.

Las células madre mesenquimales son células madre adultas, lo que significa que no presentan controversias éticas, ya que las MSCs no se obtienen de material embrionario.

Inmunomodulación: regulación del sistema inmunitario

Las células madre mesenquimales (MSCs) pueden regular el sistema inmunitario promoviendo una respuesta inflamatoria cuando este se encuentra poco activado y reduciendo la inflamación cuando está sobreactivado.

Las MSCs pueden desempeñar un papel clave en la prevención de respuestas en las que el sistema inmunitario ataca al propio organismo, como ocurre en muchas enfermedades autoinmunes.

Según un estudio realizado en 2013 por Bernardo et al., cuando las MSCs se exponen a niveles suficientes de marcadores proinflamatorios —citocinas—, responden promoviendo una acción inmunosupresora para atenuar la inflamación y favorecer la homeostasis tisular.⁶

Según un estudio realizado en 2019 por Jiang et al.

Acción antiinflamatoria: reducción de la inflamación perjudicial

La inflamación es una respuesta del sistema inmunitario orientada a proteger al organismo frente a estímulos externos nocivos, así como a contribuir a los procesos de reparación. Sin embargo, cuando la inflamación se desregula, puede tener efectos perjudiciales sobre el organismo.

Un sistema inmunitario desregulado durante un período prolongado puede contribuir al desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal o lupus.

Las propiedades antiinflamatorias de las MSCs desempeñan un papel clave en sus capacidades terapéuticas.⁷

¿Cómo reducen la inflamación las MSCs?

Las MSCs (MSCs, por sus siglas en inglés de Mesenchymal stem cells) pueden administrarse por distintas vías, incluidas inyecciones locales, intravenosas o intralinfáticas, aprovechando sus propiedades de migración dirigida —homing— para dirigirse hacia zonas de inflamación y lesión tisular.

Tanto las MSCs autólogas como las alogénicas han demostrado seguridad y eficacia en numerosos modelos animales, sin rechazo inmunitario significativo ni hipersensibilidad, incluso después de administraciones repetidas.

Su capacidad inmunomoduladora ha sido ampliamente documentada. En modelos de lesión pulmonar, las MSCs redujeron los niveles proteicos de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6 y TNF-α; disminuyeron el reclutamiento de neutrófilos y mejoraron los resultados histológicos.

En modelos de miocarditis, lesión hepática, inflamación renal, cicatrización de heridas, enfermedad injerto contra huésped (GVHD) y enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), las MSCs redujeron de manera consistente los marcadores inflamatorios, mejoraron la regeneración tisular y favorecieron mejores resultados de supervivencia.

Estos efectos suelen estar mediados por cambios en la expresión de citocinas y en el reclutamiento de células inmunitarias, como el aumento de IL-4 y la reducción de IL-2 e INF-γ.

Además, el estado de salud del receptor influye en la función inmunomoduladora de las MSCs. Por ejemplo, pueden disminuir las respuestas Th1 en GVHD y lupus eritematoso sistémico (SLE), mientras que en enfermedades alérgicas pueden inducir un cambio de respuestas Th2 hacia respuestas Th1.

Esto resalta la importancia de adaptar la terapia con MSCs a la condición inmunitaria del paciente para maximizar los resultados terapéuticos.⁸

Según un estudio realizado en 2020 por Gugjoo et al.⁸

Este equilibrio se describe en la misma investigación en la figura siguiente.

Secretoma de las MSCs y vesículas extracelulares: señalización por exosomas

Los efectos regenerativos de las células madre mesenquimales no dependen únicamente de su potencial de diferenciación ni de su capacidad para reemplazar tejidos lesionados. También están mediados por su secretoma a través de mecanismos paracrinos.

El secretoma de las MSCs (MSCs, por sus siglas en inglés de Mesenchymal stem cells) es un conjunto de factores bioactivos liberados en el organismo, incluidos citocinas, factores de crecimiento, vesículas extracelulares, neurotrofinas, proteínas solubles, lípidos y ácidos nucleicos.

Los secretomas liberados cumplen funciones importantes en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y generan un interés creciente como posibles biomarcadores y blancos terapéuticos en distintas enfermedades.⁹

Según un estudio realizado en 2016 por Arutyunyan et al., las UC-MSCs muestran una mayor secreción de factores neurotróficos, como bFGF, factor de crecimiento nervioso (NGF), neurotrofina 3 (NT3), neurotrofina 4 (NT4) y factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF), en comparación con las MSCs derivadas de médula ósea (BM-MSCs) y las MSCs derivadas de tejido adiposo (AT-MSCs).

Por otra parte, según Peshkova et al.¹⁰, el medio condicionado de MSCs derivadas de cordón umbilical mostró los niveles más altos de citocinas y factores de crecimiento. A pesar de presentar un perfil de citocinas predominantemente proinflamatorio, fue capaz de promover la polarización antiinflamatoria de macrófagos.

Este cambio hacia el fenotipo de macrófagos M2 desempeña un papel fundamental en los procesos regenerativos, ya que los macrófagos M2 se asocian con reparación tisular, resolución de la inflamación, angiogénesis y remodelación de la matriz extracelular, componentes clave para lograr una cicatrización y regeneración eficaces.

Propiedades de homing: cómo las MSCs saben hacia dónde dirigirse

Uno de los principales beneficios de las MSCs (MSCs, por sus siglas en inglés de Mesenchymal stem cells) es su capacidad para dirigirse a áreas específicas de interés gracias a sus propiedades intrínsecas de homing. Cuando se administran de forma sistémica, el homing de las células madre mesenquimales puede definirse como la salida de la circulación y la migración hacia el sitio de lesión.

Según un estudio realizado en 2019 por Ullah et al.¹¹

El homing sistémico es un proceso de múltiples pasos regulado por interacciones moleculares específicas.

“El proceso de homing sistémico puede dividirse en cinco etapas: (1) anclaje y rodamiento, (2) activación, (3) detención, (4) transmigración o diapédesis y (5) migración.”

Este proceso se describe en la figura siguiente.

Diferenciación: capacidad de convertirse en nuevos tipos de células

Las células madre mesenquimales son células madre multipotentes que pueden autorrenovarse y diferenciarse en distintos tipos celulares.

En otras palabras, las células madre mesenquimales pueden convertirse en una variedad de tipos celulares, incluidos tejido adiposo, cartílago, músculo, tendón, ligamento, hueso, neuronas y hepatocitos.¹²

Según un estudio realizado en 2016 por Almalki et al.:

“La diferenciación de las MSCs hacia tipos celulares maduros específicos está controlada por diversas citocinas, factores de crecimiento, moléculas de matriz extracelular y factores de transcripción (TFs).”¹²

Las células madre mesenquimales contribuyen a la regeneración y diferenciación tisular, incluido el mantenimiento de la homeostasis y la función, la adaptación a requerimientos metabólicos o ambientales modificados y la reparación de tejidos dañados.¹³

Conclusión

Existe un creciente cuerpo de evidencia científica que respalda el notable potencial terapéutico de las células madre mesenquimales (MSCs)(MSCs, por sus siglas en inglés de Mesenchymal stem cells). Numerosos estudios han demostrado su capacidad para autorrenovarse, modular el sistema inmunitario, reducir la inflamación, comunicarse con las células circundantes y diferenciarse en diversos tipos de tejido.

Estas propiedades permiten que las MSCs desempeñen un papel fundamental en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones degenerativas, inflamatorias e inmunorrelacionadas.

Entre las diferentes fuentes de MSCs, las células madre mesenquimales derivadas de tejido de cordón umbilical (UC-MSCs) están emergiendo como una opción superior debido a su perfil joven, mayor capacidad proliferativa, baja inmunogenicidad y potente actividad biológica.

Investigaciones recientes sugieren que las UC-MSCs (UC-MSCs, por sus siglas en inglés de Umbilical Cord y Mesenchymal stem cells) podrían ofrecer una mayor eficacia terapéutica en comparación con las MSCs obtenidas de tejidos adultos, lo que las convierte en una alternativa prometedora para las terapias regenerativas de próxima generación.

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